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        淺談真實世界證據在抗腫瘤藥品生命周期管理中的作用

        作者:未知

          摘 要 藥品的生命周期包括初期的基礎研究、上市前臨床研究和上市后銷售等階段。隨著真實世界證據概念的提出和真實世界數據處理技術的發展,真實世界證據在藥品生命周期管理中的作用開始受到關注和重視,目前多國藥品監管機構均傾向于允許將真實世界證據用于罕見病和某些腫瘤治療藥品的監管決策支持。本文介紹國內外抗腫瘤藥品的真實世界研究現狀,從藥品的臨床開發、審評審批和上市后研究3個方面探討如何利用真實世界證據強化抗腫瘤藥品的生命周期管理,同時對我國真實世界研究的未來發展進行展望。
          關鍵詞 抗腫瘤藥品 生命周期管理 真實世界數據 真實世界證據
          中圖分類號:R951 文獻標志碼:C 文章編號:1006-1533(2021)03-0006-04
          Views on the role of real-world evidence in lifecycle management of oncology drugs
          WANG Xiaoyan1, LIN Yi’nan2, SUN Xiao3, LIU Shusen1*(1. Digital China Health Technologies Co., Ltd., Beijing 100080, China; 2. Beijing Fuming Medical Health Exchange Center, Beijing 100043, China; 3. Lianren Digital Health Co., Ltd., Shanghai 200131, China)
          ABSTRACT The lifecycle of a drug consists of initial basic research, pre-marketing clinical research, and post-market surveillance. With the development of regulatory advice and technical guidelines on real-world evidence (RWE) and realworld data, the role of RWE in drug lifecycle management has gained broad attention and acceptance. Multiple official agency guidelines favor the use of RWE for regulatory decision support in the field of rare diseases and oncology drugs. This article summarizes the current situation of worldwide real-world studies on oncology drugs and discussew how to use real-world data to provide impetus for R&D, marketing and application of oncology drugs in its lifecycle from the aspects of clinical development, drug approval, marketing and post-marketing research and meanwhile looks into the future development of real-world research in China.
          KEY WORDS oncology drugs; lifecycle management; real-world data; real-world evidence
          真實世界研究是一種采用真實世界樣本來反映真實世界總體,進而尋找符合真實世界實情的臨床證據的醫學研究樣式。真實世界研究這一概念最早于1993年的一項藥物流行病學研究中被正式提出[1],該研究是一項基于常規臨床實踐的多中心、開放性、前瞻性研究,分析了591例原發性高血壓患者服用雷米普利的療效。近年來全球新藥研發投入不斷增加,尤其是在抗腫瘤藥品領域,新的藥物靶點不斷被發現,新型治療藥品陸續進入臨床應用。國內已出臺多個文件,鼓勵藥物創新??鼓[瘤藥品的研發和應用是制藥企業和臨床研究機構關注的焦點之一。在我國2019年藥品上市申請隊列中,有249個藥品獲得優先審評審批資格,其中61個是抗腫瘤藥品。本文探討在抗腫瘤藥品研發階段真實世界研究如何發揮作用、藥品上市申請階段真實世界證據如何服務于決策制定,以及藥品上市后有效性和安全性研究的策略和價值等。
          1 腫瘤相關真實世界研究現狀
          從研究數量上看,Insight和ClinicalTrial數據庫中腫瘤相關觀察性研究共有10 127項,涉及具體藥品的有511項,包括涉及化學藥的355項、生物藥的108項、天然藥物的3項。中國大陸開展的腫瘤相關觀察性研究有767項,其中85項由制藥企業參與申辦。767項研究中與治療藥品相關的有96項,其中20項由制藥企業獨立申辦。
          在研究數據來源方面,注冊研究是腫瘤相關研究中最常用的研究方式,其采用觀察性研究方法收集數據(臨床和其他方面的數據),用于評估特定疾病或患者人群的特定結局,具備科學性、臨床性和決策性。美國國家癌癥研究所的監測、流行病學和最終結果網絡是美國腫瘤發病情況及其患者生存情況的權威信息來源,收集了1973年以來覆蓋近28%的美國人口的18種惡性腫瘤的登記數據,是真實世界研究的較好的數據來源,在罕見惡性腫瘤治療研究中起著傳統臨床研究無法取代的作用。
          研究結果方面,在PubMed上檢索“real-world data”“real-world evidence”或“registry study”,結果共見有文獻6 163篇,其中2009—2019年間發表的臨床研究報告有2 261篇,與腫瘤相關的有941篇,明確為觀察性研究或臨床試驗的有196篇,這些研究成果主要來自于美國、英國、德國、中國、意大利、加拿大和法國等國。   2 真實世界研究在抗腫瘤藥品生命周期管理中的應用
          2.1 真實世界研究在抗腫瘤新藥研發中的應用
          藥品的生命周期包括初期的基礎研究(動物實驗等)、上市前臨床研究(Ⅰ~ Ⅲ期試驗)和上市后銷售等階段,一般會延續10年以上,其中研發階段是成本和風險控制的關鍵階段。
          藥品研發階段的核心工作是在保證有效性和安全性的前提下探索最佳給藥方案,包括給藥劑量、給藥頻率和給藥途徑等,需在一定數量的患者人群中構建藥品的量效關系,從而確定合理的藥品治療窗。然而,很多治療晚期腫瘤患者的新藥的研發很難通過常規的臨床隨機、對照試驗(randomized controlled trial, RCT)來獲得這些數據。對惡性程度高、發病機制復雜、病情進展快或患者狀態不佳的疾病,其治療新藥的研發難度更大。有調查顯示,全球小細胞肺癌、膠質瘤、胰腺癌和肝癌等治療藥品的Ⅲ期臨床試驗成功率在40%以下[2]。因此,需通過新的研究方法或工具來提高新藥研發的效率。
          真實世界研究觀察到的藥品的效益、風險和治療價值更接近于臨床實際,但藥品審批依賴的仍是臨床試驗得到的藥品安全性和有效性證據。真實世界研究結果在支持藥品審批時的典型應用是將傳統的RCT和觀察性研究的優點結合起來,開發混合試驗方法來產生臨床證據,為藥品監管機構決策提供依據。例如,以真實世界數據作為外部對照組進行單組臨床試驗,以及利用創新的數據采集方法/工具獲取連續的真實世界數據,從而評價藥品的長期安全性和療效等。這些方法已得到全球多個國家的藥品監管機構的認可。
          對罕見病和兒童惡性腫瘤治療藥品,采用靈活、創新的研究設計可大大降低臨床研究的難度,這促使更多的制藥企業開始資助或申辦真實世界研究。Yescarta(axicabtagene ciloleucel)就是通過比較“ZUMA-1”研究結果與文獻數據而于2017—2018年間分別獲得美國FDA和歐盟批準,用于治療復發或難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤[3]。類似例子還有治療轉移性默克爾細胞癌的Bavencio(avelumab,2017年獲得美國FDA和歐盟批準)、治療胃腸胰神經內分泌腫瘤的Lutathera[lutetium (177Lu) dotatate,2018年獲得美國FDA批準]等。
          在患者數量少、無標準治療方案或治療存在倫理問題時,真實世界證據也可用作藥品有效性的證據。美國FDA已在部分臨床急需藥品(以罕見病用藥為主)的有條件上市許可申請中允許將真實世界的療效證據作為主要療效證據使用。歐盟是否批準此類藥品上市則在很大程度上取決于來自擴大準入計劃(Expanded Access Programme)的真實世界數據。例如,治療神經母細胞瘤的Unituxin(dinutuximab)即在療效評價中使用了來自RCT的370例患者、單組臨床試驗的44例患者和真實世界的54例患者數據。在某些罕見惡性腫瘤治療藥品的療效評價中,可能半數以上的患者數據來自于真實世界的患者[4]。
          2.2 利用真實世界證據支持抗腫瘤藥品的市場準入
          在支持醫保和市場準入方面,使用真實世界數據進行衛生技術評估(health technology assessment, HTA)可使制藥企業在藥品定價和醫保談判時有更科學的依據。由于RCT提供的是藥品的效力(efficacy)而非效用(effectiveness)數據,故多個國家的HTA機構都在積極探討真實世界數據可否作為評價藥品有效性的可靠數據來源這一問題。各國的HTA政策有所差異,在能否將真實世界數據用于藥品相對效用評估(relative effectiveness assessments)上的做法明顯不同[5]。我國目前還沒有完善的HTA體系,但可預見的是,真實世界證據在藥品醫保和支付方決策中的重要性必會逐漸凸顯。
          2.3 藥品上市后開展的真實世界研究
          藥品上市后研究是指藥品獲準上市后進行的臨床研究,主要目的在于評價藥品在真實世界中的安全性和療效,并為其醫保和市場準入作準備。藥品上市后研究分為兩大類,一類是對有條件批準所承諾需開展的研究,另一類是為了解藥品在真實世界中的安全性和療效、擴大適應證、執行市場營銷策略和醫學計劃而開展的研究。
          有條件批準是指藥品監管機構為治療重大疾病或滿足臨床急需而設立的一種特殊的新藥審批途徑,如美國的突破性療法認定、快通道等。我國近年來也針對臨床急需用藥出臺了一系列加速審批政策。許多抗腫瘤創新藥依循相關政策,為縮短研發時間,或在研究中采用了臨床替代終點,或基于Ⅱ期臨床試驗數據獲準上市,故都需進行上市后研究來進一步確認藥品的療效和安全性,其中包括真實世界研究。
          另一類上市后研究是藥品上市后常規開展的臨床研究。我國新版藥品管理法中明確指出,藥品上市許可持有人必須對已上市藥品的安全性、有效性和質量可控性定期開展上市后評價。對上市后疫苗、藥品等的安全性監測和有效性評價,真實世界研究是非常合適的研究方法。例如,一項真實世界研究通過分析四價人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)疫苗的接種率和接種后5 ~ 7年的HPV感染率后發現,18 ~ 50歲女性接種四價HPV疫苗后的HPV感染率降至0.6%[6]。
          在腫瘤治療方面,真實世界研究對優化治療方案、提高腫瘤治療效果有很大的價值。由于在腫瘤治療中藥品的選擇越來越強調整體證據(intelligent evidence),所以醫生臨床決策時需參考的循證醫學證據將包括藥品上市前、后的安全性和有效性數據,以及藥物經濟學等證據。真實世界證據在指導臨床用藥、提高治療效果方面也具有十分重要的作用。例如,近期發表的一項真實世界研究結果表明,分子特征檢測和與之相匹配的治療能大大改善特定胰腺癌患者的生存期[7]。胰腺癌進展快,以往評價胰腺導管腺癌靶向治療的臨床試驗或歸于失敗,或缺乏總生存期數據。該研究由美國安德森癌癥治療中心領銜進行,采用回顧性分析方法,共納入2014—2019年間接受同一治療方案治療的1 856例胰腺癌患者,利用已有病例資源解決了以往臨床研究未能回答的問題。   總之,不論是為滿足藥品監管要求開展的還是制藥企業自發進行的藥品上市后真實世界研究,其對抗腫瘤創新藥的良性發展都具有十分重要的作用。當然,由于真實世界研究所需樣本量很大且隨訪時間相對更長,研究成本可能非常昂貴。如何提高研究效率是關鍵。一個可行的解決辦法是利用已有的病例資源,對既往數據進行回顧性的橫段面分析,以經濟、快速地獲得真實世界證據。此外,制藥企業也在廣泛資助藥品或病例注冊研究,鼓勵研究者在腫瘤診治過程中規范采集和整理患者的真實世界數據,這亦可為真實世界研究提供可靠的真實世界數據來源。
          3 我國抗腫瘤真實世界研究的發展現狀與展望
          醫療領域的真實世界數據包括除了傳統的臨床研究數據以外的所有數據,如醫院電子病歷系統數據、醫藥費用賬單數據、患者個人的醫療設備數據、藥品或疾病的注冊研究數據和健康管理軟件的數據等。
          目前國內報告的真實世界研究以對傳統病歷數據的回顧性分析為主。我國患者基數龐大而多樣,采集他們的日常醫療數據來進行相應的臨床研究不僅簡易、經濟,且研究結果(成本效益比、風險和治療價值)也更貼近于臨床實際。然而,真實世界數據的質量存在很大的不確定性,包括數據的完整性差、不同醫院電子病歷系統的變量不同等。另外,由于結構化數據數量有限,數據提取工作中包含大量的文本信息提取,此會進一步增加真實世界數據采集的難度和成本。研究者在使用數據進行分析之前需先投入大量的時間和精力去完成數據管理工作。
          我國已開展了多項全國性的注冊真實世界研究。例如,由我國國家癌癥中心發起的腫瘤登記項目覆蓋全國,可通過登記數據分析腫瘤發病率、死亡率及其患者的生存率情況,是惡性腫瘤相關研究工作的基礎[8]。在全國范圍內開展大規模的病例資料收集和患者隨訪工作具有相當大的挑戰性,其中在數據采集過程中將面臨沒有穩定的登記人員、對相關工作人員需予培訓、數據質量參差不齊、缺乏多學科團隊機制等問題,需有很好的技術力量支持,包括提供大數據平臺的企業或機構、數據統計分析的專業人才等。
          要提高我國腫瘤領域真實世界研究的質量和效率,關鍵有以下兩個方面。
          1)完善數據安全監管體系,提高數據使用的規范程度
          在開展真實世界研究時應關注和重視數據所有權、患者隱私保護等法律問題。我國醫療健康數據的監管規范現主要包括《國家健康醫療大數據標準、安全和服務管理辦法(試行)》《人口健康信息管理辦法(試行)》和《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》等。此外,進行與人體有關的臨床研究還須遵循臨床試驗相關規范。國外許多高影響因子的科學雜志都對包括回顧性分析在內的臨床研究有倫理審查的要求。倫理審查目前在國內還處于初步探索階段,尚無國家層面的統一標準[9]。
          結合信息安全領域的實踐,一般而言,真實世界研究的申辦者、研究者應首先與臨床試驗機構和醫療健康數據的提供方就數據的授權使用簽署書面協議,同時保證數據使用或采集不會泄露個人信息和侵犯個人隱私[10]。至于數據如何脫敏、數據脫敏后患者是否還有真實世界研究相關內容的知情權、超授權范圍使用數據如何給予補償及補償標準、國家藥監局是否與國家衛健委共同對數據安全進行監管等問題,尚有待政府主管部門制定相關細則予以進一步的明確。
          2)應用大數據技術應對數據質量參差不齊問題
          盡管利用真實世界證據支持新藥上市許可和藥品新適應證擴展仍處于初級階段,但真實世界數據確已在協助抗腫瘤新藥研發及其上市后研究中顯現有不可替代的作用。醫療決策和政策制定中也已開始逐漸采納真實世界證據。
          在大數據背景下,提高真實世界研究的質量和價值的關鍵在于數據處理技術或方法的應用,以及醫療數據應用相關監管政策的完善。2020年8月,國家藥監局藥品審評中心組織起草了《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(征求意見稿)》[11],為在我國使用真實世界數據進行臨床研究提供了政策依據。隨著醫療大數據技術的發展,我國醫療健康數據的質量將得到全面提高,進而為真實世界研究提供可靠的數據來源。
          參考文獻
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          [9] 李洪, 魏來, 郭曉蕙, 等. 真實世界研究倫理審查初探[J].中國循證醫學雜志, 2018, 18(11): 1198-1202.
          [10] 李洪, 徐華, 洪娜, 等. 醫療大數據與上市后臨床研究的關系[J]. 中國藥物經濟學, 2019, 14(5): 35-39.
          [11] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 關于公開征求《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(征求意見稿)》意見的通知[EB/OL]. (2020-08-03) [2020-08-30]. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=6daa3 c4fa676021c.
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